Эффективность и безопасность ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 типа лусеоглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от исходного индекса массы тела

Связь ожирения с сахарным диабетом хорошо известна [1;2]. Ожирение вызывает резистентность к инсулину, что свою очередь приводит к избыточной секреции инсулина в β-клетках и последующей их дисфункции. Это явление лежит в основе развития сахарного диабета 2 типа (СД 2) [2].

Рост числа населения, страдающего ожирением, закономерно сопровождается повышением распространенности СД 2, что формирует одну из наиболее серьезных проблем современного здравоохранения [3].

В настоящее время несмотря на обучение пациентов с СД2 базовым принципам питания и физической активности, использование различных вариантов сахароснижающей терапии, у многих пациентов продолжают наблюдаться нецелевые уровни глюкозы крови и избыток массы тела [1;4].

При выборе стратегии лечения пациентов с СД2 и ожирением следует учитывать эффективность и безопасность сахароснижающих препаратов для данной категории больных. Так, инсулин и некоторые препараты сульфонилмочевины вызывают увеличение массы тела, а эффекты ингибиторов дипептидилпептидазы-4 снижаются у пациентов с избыточной массой тела. Ингибиторы натрий-глюкозного-котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, напротив, обеспечивают снижение массы тела, что является дополнительным преимуществом при лечении обсуждаемой группы пациентов [1;4].

иНГЛТ-2 действуют путем ингибирования почечной реабсорбции глюкозы в проксимальных почечных канальцах, тем самым увеличивая выведение глюкозы с мочой и снижая уровень глюкозы в крови. Усиленное выведение глюкозы приводит к потере калорий, что способствует снижению массы тела. Среди эффектов этих препаратов снижение артериального давления (АД), благодаря в том числе натрийурезу, а также снижение уровня триглицеридов [1;5].

Лусеоглифлозин – высокоселективный иНГЛТ-2. При назначении лусеоглифлозина в монотерапии или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) в клинических исследованиях III фазы было отмечено значимое снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и массы тела [6;7]. Однако влияние степени ожирения на эффективность и безопасность лусеоглифлозина оставалось неясным, поскольку в проведенных ранее исследованиях участвовали как пациенты с ожирением, так и без него.

Sakai и соавторы провели объединенный анализ четырёх исследований с целью изучения эффективности и безопасности лусеоглифлозина у японских пациентов с СД 2, стратифицированных в соответствии с исходным индексом массы тела (ИМТ)[1].

Среди всех клинических исследований лусеоглифлозина были отобраны и включены в анализ четыре 52-недельных многоцентровых исследования III фазы: 1) исследование совместного применения лусеоглифлозина и глимепирида [6] 2) исследование лусеоглифлозина в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (бигуаниды, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, тиазолидиндионы, глиниды или ингибиторы α-глюкозидазы)[6] 3) исследование монотерапии лусеоглифлозином [7] 4) исследование лусеоглифлозина у пациентов с умеренной почечной недостаточностью [8].

Лусеоглифлозин в дозе 2,5 мг однократно назначался перорально всем пациентам перед завтраком в течение 52 недель. Доза препарата могла быть увеличена до 5 мг в день после 24-й недели у пациентов с уровнем HbA1c ≥7,4%. Пациенты соблюдали диету для обеспечения постоянного потребления калорий на протяжении всего периода наблюдения и продолжали занятия лечебной физкультурой, если она была рекомендована до включения в исследование. Сопутствующая терапия (гипотензивные, гиполипидемические препараты) оставалась неизменной в течение наблюдения.

В объединенном анализе оценивали изменения HbA1c, глюкозы в плазме натощак (ГПН) и массы тела; другие переменные эффективности включали динамику АД и липидного профиля (триглицериды) от исходного уровня (0-я неделя) до 52-й недели. Дополнительно проводилась оценка изменений уровней HbA1c в субпопуляции пациентов с исходным уровнем HbA1c ≥8%.

Анализ безопасности включал частоту нежелательных явлений (НЯ), изменения лабораторных показателей и жизненно важных функций.

В общей сложности 1031 пациент были отобраны для анализа и стратифицированы по исходному ИМТ (кг/м2) в одну из 5 групп: 1) низкий и средний (ИМТ < 22,5), 2) средний (ИМТ ≥ 22,5 до < 25), 3) высокий уровень 1 (ИМТ ≥ 25 до <27,5), 4) высокий уровень 2 (ИМТ ≥ 27,5 до <30) и 5) очень высокий (ИМТ ≥ 30).

Средние уровни HbA1c составляли 7,74%, 7,88%, 7,79%, 7,85% и 8,02%, от группы с низким и средним ИМТ до группы с очень высоким уровнем ИМТ, соответственно. Средние значения возраста пациентов в группах составляли от 53,3 до 63,9 лет, а длительность СД 2 - от 5,1 до 7,8 лет.

После начала лечения лусеоглифлозином уровни HbA1c значимо снизились от исходного уже ко 2-й неделе (первый визит) во всех группах, и это значимое снижение сохранялось до 52-й недели. Средние изменения HbA1c составили –0,37%, –0,59%, –0,53%, –0,60% и –0,71% для групп с ИМТ от низкого до среднего, среднего, высокого уровня 1, высокого уровня 2 и очень высокого уровня, соответственно (во всех группах р <0,001). Аналогичным образом, уровни ГПН были значимо снижены по сравнению с исходным уровнем, начиная со 2-й недели во всех группах, и это снижение сохранялось до 52-й недели. Средние изменения ГПН составили -0,81, -1,11, -1.02, -1.03, -1.13 ммоль/л соответственно (во всех группах р <0,001).

При анализе подгрупп изменение HbA1c на 52-й неделе у пациентов с исходным уровнем HbA1c ≥8% составило –0,91%, –1,02%, –1,06%, –1,08% и –1,18% , соответственно (во всех группах р < 0,001). Снижение HbA1c было более выраженным у пациентов с исходным уровнем HbA1c ≥8% по сравнению с общим снижением в каждой группе.

Масса тела значимо снизилась во всех группах по сравнению с исходным уровнем, начиная со 2-й недели, и это снижение сохранялось с течением времени до 52-й недели; относительно быстрое снижение наблюдалось на начальном этапе (примерно до 8-й недели), затем темпы снижения замедлялись. Снижение массы тела в группах с более низким ИМТ было менее выраженным, тогда как снижение в группах с более высоким ИМТ было более значительным. Среднее изменение массы тела на 52-й неделе по сравнению с исходным составило –1,85, –2,40, –2,40, –2,70 и –3,54 (кг), соответственно (во всех группах р <0,001).

На 52-й неделе как систолическое, так и диастолическое АД значимо снизились по сравнению с исходным уровнем во всех группах. Средние изменения уровня триглицеридов составили - 0,105 ммоль/л в группе с низким и средним уровнем ИМТ, и варьировались от - 0,272 до - 0,154 ммоль/л в других группах. Статистически значимые снижения показателя к 52 неделе от исходного уровня отмечались в группах с ИМТ от низкого до среднего, среднего и очень высокого уровней.

Лусеоглифлозин хорошо переносился во всех стратифицированных группах - значимых различий между группами в отношении частоты нежелательных явлений выявлено не было. Частота инфекций мочевыводящих путей и генитальных инфекций была сопоставимой во всех группах, большинство из указанных НЯ имели лёгкую степень тяжести.

Полученные данные демонстрируют, что лусеоглифлозин обладает благоприятным профилем эффективности и безопасности у пациентов с СД 2 в широком диапазоне ИМТ, обеспечивая наибольшие клинические эффекты у пациентов с более высоким ИМТ. Представленная информация имеет практическую значимость при индивидуальном подборе сахароснижающей терапии для пациентов с СД2.