Безопасность ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера 2 типа у пациентов с СД2 в отношении влияния на уровень мочевой кислоты

Мочевая кислота в сыворотке крови является конечным продуктом метаболизма пуринов в организме человека, и ее патологически высокие уровни нередко приводят к развитию других метаболических заболеваний.

Гиперурикемия часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) из-за нарушения выведения мочевой кислоты почками в результате резистентности к инсулину и гиперинсулинемии¹.

Повышенный уровень мочевой кислоты при СД2 положительно коррелирует не только с развитием подагры и болезней почек, но и с прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и худшим прогнозом². В связи с чем контроль мочевой кислоты у пациентов с СД2 приобретает важное значение, а сахароснижающие препараты, обладающие плейотропным действием в отношении мочевой кислоты, демонстрируют бОльшие преимущества в случае сочетания СД2 и гиперурикемии³.

Многочисленные исследования класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) у пациентов с СД2 подтверждают, что помимо основного сахароснижающего действия, его представители обладают рядом дополнительных преимуществ, связанных с коррекцией факторов риска ССЗ, в том числе влиянием на уровень мочевой кислоты^4,5.

В этой связи представляют интерес результаты опубликованного в 2022 году сетевого мета-анализа, проведенного группой азиатских ученых Hu X, Yang Y, Hu X, et al.⁶

Перед исследователями стояла цель определить и косвенно сравнить влияние различных иНГЛТ-2 на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с СД2 в Азии.

Был проведен поиск в базах данных PubMed, Embase, Центральный регистр контролируемых исследований Cochrane (CENTRAL) на предмет выявления подходящих рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) иНГЛТ-2 у пациентов с СД2, опубликованных до 15 июля 2021 года, без ограничений по языку и дате публикации.

Для анализа исследователи отбирали исследования, соответствующие следующим критериям:

1. Дизайн исследования - РКИ;
2. Популяция - пациенты с СД2 из стран Азии;
3. Вмешательство - терапия иНГЛТ-2 в виде монопрепарата или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами;
4. Группа контроля – плацебо или стандартная терапия или активный препарат сравнения;
5. Исход: изменение уровня мочевой кислоты сыворотки крови по сравнению с базовым значением;
6. Длительность наблюдения - не менее 4 недель.

Влияние на уровни мочевой кислоты каждого иНГЛТ-2 по отдельности в разных дозах и по сравнению с разными группами контроля определяли с использованием модели случайных эффектов; результаты представляли в виде стандартизированной разницы средних (СРС) и отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ) для стандартного мета-анализа.

Чтобы определить иНГЛТ-2, демонстрирующий наиболее благоприятный профиль безопасности в отношении мочевой кислоты в плазме крови, был проведен сетевой метаанализ.

Основные результаты

Из выделенных 48 РКИ в результате скрининга в анализ было включено 19 РКИ с участием 4218 взрослых пациентов с СД2, которые принимали один из шести иНГЛТ-2: эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин, ипраглифлозин, лусеоглифлозин или тофоглифлозин**. Статистически значимых различий по основным характеристикам пациентов на исходном этапе (возраст, пол, масса тела, артериальное давление, расчетная скорость клубочковой фильтрации) между группами иНГЛТ-2 и контрольными группами не было.

Оценка риска смещения Cochrane подтвердила высокое качество включенных РКИ, что свидетельствует об убедительности полученных данных.

По данным проведенного стандартного мета-анализа у пациентов с СД2 прием иНГЛТ-2 сопровождался статистически значимым снижением уровня мочевой кислоты в плазме крови по сравнению с контрольной группой (СРС*** -0,97, (95% ДИ от -1,03 до -0,90)), при этом была выявлена значительная гетерогенность результатов между различными представителями класса (Таблица 1)

Сравнение с плацебо позволило ранжировать препараты по выраженности плейотропного уратснижающего эффекта следующим образом: лусеоглифлозин, далее дапаглифлозин, эмпаглифлозин, тофоглифлозин**, ипраглифлозин, канаглифлозин, затем другие сахароснижающие препараты и ситаглиптин. (Рисунок 1)

Лусеоглифлозин показал также статистически значимые различия в снижении уровня мочевой кислоты по сравнению с эмпаглифлозином (СРС*** -0,61(95% ДИ от -1,05 до - 0,17)), тофоглифлозином** (СРС -0,69, (95%ДИ от -1,13 до –0,24)), ипраглифлозином (СРС -0,71, (95% ДИ от -1,15 до –0,27)), канаглифлозином (СРС -0,77 (95% ДИ от - 1,21 до –0,32), стандартными сахароснижающими препаратами (СРС - 0,79, (95%ДИ от -1,24 до –0,34)) и ситаглиптином [СРС, -0,88 (95%ДИ от -1,33 до -0,42).

Полученные данные позволяют сделать вывод, что все иНГЛТ-2 демонстрируют благоприятный профиль безопасности для пациентов с СД 2 и гиперурикемией и способны значимо снижать повышенный уровень мочевой кислоты. При этом лусеоглифлозин обладает выраженным плейотропным уратснижающим эффектом, что делает препарат перспективным вариантом сахароснижающей терапии для пациентов с СД2 и бессимптомной гиперурикемией или подагрой.

Примечание: ** - препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.

Литература:

1. Xu Y-L, Xu K-F, Bai J-L, Liu Y, Yu RB, Liu CL, et al. Elevation of serum uric acid and incidence of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Chronic Dis Transl Med 2016;2:81e91.
2. Katsiki N, Dimitriadis GD, Mikhailidis DP. Serum Uric Acid and Diabetes: From Pathophysiology to Cardiovascular Disease. Curr Pharm Des. 2021;27(16):1941-1951. doi: 10.2174/1381612827666210104124320.
3. Драпкина О.М., Мазуров В.И., Мартынов А.И., Гайдукова И.З., Дупляков Д.В., Невзорова В.А., Остроумова О.Д., Чесникова А.И. "В фокусе гиперурикемия". Резолюция Cовета экспертов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(4):3564. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2023-3564
4. Ahmadieh H, Azar S. Effects of Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibitors on Serum Uric Acid in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Technol Ther. 2017 Sep;19(9):507-512. doi: 10.1089/dia.2017.0070. Epub 2017 Jul 27.
5. Yanai H, Hakoshima M, Adachi H, Kawaguchi A, Waragai Y, Harigae T, Masui Y, Kakuta K, Hamasaki H, Katsuyama H, Kaga T, Sako A. Effects of Six Kinds of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors on Metabolic Parameters, and Summarized Effect and Its Correlations With Baseline Data. J Clin Med Res. 2017 Jul;9(7):605-612. doi: 10.14740/jocmr3046w.
6. Hu X, Yang Y, Hu X, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2022;24(2): 228-238. doi:10.1111/dom.14570