Безопасность ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера 2 типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в отношении влияния на сердечно-сосудистые исходы

Сахарный диабет (СД) остается одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)и связанной с ними смертности [1]. Каскад метаболических нарушений и повреждение сосудистой стенки при сахарном диабете является одним из ведущих триггерных факторов развития и прогрессирования атеросклероза, который со временем становится генерализованным процессом и приводит к развитию диабетических микро- и макроангиопатий [2]. К основным проявлениям диабетической макроангиопатии относят ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания и заболевания артерий нижних конечностей [3].

Взаимосвязь СД и ССЗ была продемонстрирована еще во Фремингемском исследовании, когда было обнаружено, что сахарный диабет ассоциируется с увеличением риска развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и поражения периферических артерий в 2–4 раза [4]. Результаты другого двадцатилетнего популяционного исследования, проведенного в Голландии, показали, что СД 2 типа повышает риск развития кардио- и цереброваскулярных заболеваний и смерти от них независимо от других известных факторов риска ССЗ [5]. Смертность пациентов с СД 2 типа, по данным Федерального регистра сахарного диабета в Российской Федерации 2010–2022 гг., также более чем в половине случаев (50,9%) обусловлена сердечно-сосудистыми причинами, среди которых ведущие позиции занимает хроническая сердечная недостаточность (24,2%) и атеросклеротические ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения и острые сердечно-сосудистые события [6].

Учитывая тесную взаимосвязь сердечно-сосудистой патологии и СД 2 типа, особое место в терапии таких пациентов занимают препараты класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2). Это относительно новый класс сахароснижающих препаратов, которые реализуют свое действие через подавление реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек, что приводит к увеличению экскреции глюкозы с мочой и снижению ее уровня в плазме крови.

Помимо сахароснижающей активности, в ряде крупных рандомизированных клинических исследований иНГЛТ-2 продемонстрировали способность улучшать сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, благодаря чему в настоящее время эти препараты считаются одним из основных классов в терапии СД 2 типа с точки зрения профилактики будущих ССЗ [3,].

Хотя накопилось множество исследований по оценке влияния иНГЛТ-2 на сердечно-сосудистые исходы [7], сведений о сравнении риска развития сердечно-сосудистых событий между отдельными представителями данного класса было недостаточно. Более того, величина сердечно-сосудистой пользы отдельных иНГЛТ-2 не была одинаковой в исследованиях, а в нескольких исследованиях даже сообщалось о потенциальной разнице в фармакологическом действии и ​​результатах, которую авторы объясняли в основном различной селективностью молекул [8, 9, 10, 11].

В 2023 году в России был зарегистрирован еще один представитель класса иНГЛТ-2, препарат лусеоглифлозин, разработанный компанией Taisho Pharmaceuticals Co. Ltd. (Токио, Япония). Лусеоглифлозин одобрен к применению у пациентов с СД 2 типа как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами и стал доступен российским пациентам с весны 2025.

Учитывая возросший интерес к этому классу препаратов и неоднородностью изученных эффектов в отношении сердечно-сосудистых исходов, становится актуальным вопрос, существуют ли внутригрупповые различия в классе иНГЛТ-2 в отношении профилактики сердечно-сосудистых событий?

Возможным ответом могут послужить результаты ретроспективного когортного исследования группы ученых из Японии под руководством д-ра Yuta Suzuki, опубликованные в статье «Сравнение сердечно-сосудистых исходов между препаратами ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа при сахарном диабете» [12].

Авторы работы проанализировали широкий массив данных пациентов с сахарным диабетом, которым впервые были назначены иНГЛТ-2. Исследование было направлено на сравнение рисков развития таких неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт и фибрилляция предсердий у пациентов с сахарным диабетом на фоне лечения отдельными иНГЛТ-2 в реальной клинической практике в сравнении с эмпаглифлозином. Были отобраны медицинские записи 37 283 пациентов с СД, которые начали принимать один из шести коммерчески доступных в Японии иНГЛТ-2 по крайней мере в течение 4 месяцев после включения в базу. Из этих записей были исключены записи пациентов моложе 20 лет, пациентов с ССЗ или почечной недостаточностью в анамнезе, а также тех, у кого отсутствовали сведения о курении сигарет и употреблении алкоголя. В итоге в исследование были взяты записи 25 315 человек.

Участники были разделены на 4 группы в зависимости от используемого иНГЛТ-2: эмпаглифлозин (n = 5302), дапаглифлозин (n = 4681), канаглифлозин (n = 4411), а пациенты, принимающие остальные иНГЛТ-2, включая ипраглифлозин (n = 5275), тофоглифлозин* (n = 3074) и лусеоглифлозин (n = 2572), были объединены в одну группу; эмпаглифлозин использовался в качестве референтного препарата. Медиана возраста участников составила 52 года, большинство включенных в анализ пациентов были мужчинами (82,5%). Медианы уровней глюкозы в плазме натощак и гликированного гемоглобина составили соответственно 8,28 ммоль/л и 7,5%. Распространенность избыточной массы тела /ожирения, артериальной гипертонии и дислипидемии составила 75,9%, 58,9% и 80,8%, соответственно. Более чем половина пациентов дополнительно принимала ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа, и у 8,2% участников применялся инсулин.

В среднем период наблюдения составил 814 суток (2 года 3 месяца), и за это время было зарегистрировано 855 случаев сердечной недостаточности, 143 инфаркта миокарда, 815 стенокардии, 340 инсультов и 139 фибрилляций предсердий. При анализе полученных результатов по всем изучаемым препаратам иНГЛТ-2 в сравнении с референтным эмпаглифлозином было продемонстрировано отсутствие значимой разницы в риске развития этих событий как в нескорректированной модели статистического анализа, так и в модели с многовариантной коррекцией [12]

Большой объем данных, проанализированный исследователями, обеспечил не только достаточные размеры выборки для статистического анализа, но и позволил провести девять дополнительных анализов чувствительности, которые подтвердили полученные результаты. Один из анализов чувствительности сравнивал риск развития искомых сердечно-сосудистых событий между шестью отдельными иНГЛТ-2: при сравнении каждого препарата, включая лусеоглифлозин, с эмпаглифлозином статистически значимых различий выявлено не было [12]

Как и любое клиническое исследование, работа японских ученых поднимает ряд дополнительных исследовательских вопросов. В частности, анализируемая база данных не включала пациентов в возрасте старше 75 лет, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований иНГЛТ-2 у пожилых пациентов с сахарным диабетом. Кроме того, в анализ были включены только пациенты с СД без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, то есть в условиях первичной профилактики. В связи с чем требуется проведение подобных исследований между отдельными иНГЛТ-2 с участием пациентов с СД и ССЗ в группе вторичной профилактики.

Возвращаясь к вопросу, различается ли риск сердечно-сосудистых событий при приеме отдельных иНГЛТ-2, можно утверждать, что результаты работы д-ра Suzuki продемонстрировали сопоставимую сердечно-сосудистую безопасность в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт и фибрилляцию предсердий, между различными представителями класса иНГЛТ-2, включая лусеоглифлозин, и референтным препаратом эмпаглифлозином у пациентов в условиях реальной клинической практики.

*Препарат не зарегистрирован в Российской Федерации

Литература:

1. Остроумова О.Д., Голобородова И.В., Фомина В.М. Сердечно-сосудистые риски у больных сахарным диабетом 2 типа. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2018;17(4):81-94. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2018-4-81-94
2. Грачева С.А., Клефортова И.И., Шамхалова М.Ш. Распространенность сочетанного атеросклеротического поражения сосудов у больных сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2012;15(1):49-55. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5979
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сухарева О.Ю., Мокрышева Н.Г. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, О.Ю. Сухаревой. 12-й выпуск. Сахарный диабет. 2025;28(5S):1-175.
4. Fox, C.S. Cardiovascular Disease Risk Factors, Type 2 Diabetes Mellitus, and the Framingham Heart Study / C.S. Fox / Trends Cardiovasc. Med. – 2010. – Vol.20, N.3: – P. 90-95.
5. Almdal T, Scharling H, et al. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a population-based study of 13,000 men and women with 20 years of follow-up. Arch Intern Med. 2004 Jul 12;164(13):1422-6. doi: 10.1001/archinte.164.13.1422. PMID: 15249351
6. Дедов И.И., Шестакова М.В. с соавт. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010 – 2022 гг. Сахарный диабет. 2023;26(2):104-123.
7. Giugliano, D, Longo M, Scappaticcio L, et al. SGLT-2 inhibitors and cardiorenal outcomes in patients with or without type 2 diabetes: a meta-analysis of 11 CVOTs. Cardiovasc Diabetol. 2021 Dec 16;20(1):236. doi: 10.1186/s12933-021-01430-3. PMID: 34915880; PMCID: PMC8680308
8. Shao SC, Chang KC, Lin SJ, et al. Differences in outcomes of hospitalizations for heart failure after SGLT2 inhibitor treatment: effect modification by atherosclerotic cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol.2021;20:213.
9. Wei XB, Wei W, Ding LL, et al. Comparison of the effects of 10 GLP-1 RA and SGLT2 inhibitor interventions on cardiovascular, mortality, and kidney outcomes in type 2 diabetes: a network meta-analysis of large randomized trials. Prim Care Diabetes. 2021;15:208–11.
10. Tager T, Frankenstein L, Atar D, et al. Influence of receptor selectivity on benefits from SGLT2 inhibitors in patients with heart failure: a systematic review and head-to-head comparative efficacy network meta-analysis. Clin Res Cardiol. 2021;111(4):428–39.
11. Nakagaito M, Joho S, Ushijima R, et al. Comparison of canagliflozin, dapagliflozin and empagliflozin added to heart failure treatment in decompensated heart failure patients with type 2 diabetes mellitus. Circ Rep. 2019;1:405–13.
12. Suzuki, Y., Kaneko, H., Okada, A. et al. Comparison of cardiovascular outcomes between SGLT2 inhibitors in diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol 21, 67 (2022). https://doi.org/10.1186/s12933-022-01508-6