Эффективность и безопасность лусеоглифлозина в зависимости от функционального состояния почек у пациентов с СД2 типа

Несмотря на достижения современной медицины в изучении механизмов развития и терапии сахарного диабета 2 типа (СД2), микро- и макрососудистые осложнения, связанные с заболеванием, остаются серьезной проблемой.

Среди микрососудистых осложнений СД2 одним из наиболее частых и тяжелых является диабетическая нефропатия (ДН), поскольку характеризуется необратимостью при прогрессировании, снижением качества жизни пациентов, частой инвалидизацией и высокой летальностью.

ДН развивается у 20-40% пациентов с СД 2, часто диагностируется одновременно с заболеванием. Наличие ДН существенно повышает риск кардиоваскулярной патологии, терминальной стадии почечной недостаточности и стоимость лечения пациентов с СД21.

Снижение функции почек у пациентов с СД2 оказывает влияние на фармакокинетические параметры сахароснижающих препаратов, изменяя их эффективность и безопасность. Особенно пристальное внимание в этом вопросе уделяется лекарственным средствам, реализующим свои основные эффекты через почки, к которым относится класс ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2).

Многочисленные исследования показали, что экскреция глюкозы с мочой, вызванная иНГЛТ-2, уменьшается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации. В то же время иНГЛТ2 продемонстрировали ренопротективные эффекты у пациентов с хронической почечной недостаточностью и на сегодняшний день рассматривается в качестве основных препаратов для лечения пациентов с СД2, ХБП и расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥20 мл/мин/1,73 м2 [2]. Защитные эффекты иНГЛТ2 объясняются влиянием класса на ключевые факторы развития и прогрессирования ХБП. Натрийурез, вызванный ингибированием рецепторов НГЛТ-2 в S1 и S2 сегментах проксимальных канальцев почек, оказывает воздействие на юкстагломерулярный аппарат (macula densa) и через высвободившийся при этом аденозин способствует сужению приносящей артериолы клубочков почек, снижению внутриклубочкового давления, купированию гиперфильтрации и, как следствию, снижению альбуминурии3.

Лусеоглифлозин – иНГЛТ-2, разработанный компанией Taisho Pharmaceuticals Co. Ltd. (Токио, Япония), в марте 2014 года получил одобрение к применению у пациентов с СД2 как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. В России лусеоглифлозин зарегистрирован компанией Сервье под торговым названием Лусефи.

В исследованиях II и III фазы лусеоглифлозин продемонстрировал устойчивое снижение HbA1c, массы тела, артериального давления, уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, а также долгосрочную безопасность в отношении риска гипогликемий, гиповолемии, кетоацидоза и других параметров.

Крайне важным направлением в научно-исследовательском файле лусеоглифлозина явилось изучение эффективности и безопасности препарата у пациентов с СД2 с различным состоянием почечной функции. Эти исследования позволили оценить профиль риска и пользы препарата у пациентов с почечной недостаточностью и легли в основу практических рекомендаций по использованию лусеоглифлозина в клинической практике.

Одна из таких работ – 52-недельное исследование III фазы – было выполнено под руководством проф. Masakazu Haneda и включало пациентов с СД2 и снижением почечной функции (рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2), у которых не удалось достичь адекватного гликемического контроля на протяжении восьми недель диеты и физических упражнений, либо при приеме одного-двух пероральных сахароснижающих препаратов в фиксированных дозах [4].

Исследование включало две фазы: начальную 24-недельную двойную слепую фазу, где пациенты были рандомизированы в группы лусеоглифлозина 2,5 мг или 5 мг или плацебо, и открытую фазу, в которой все пациенты, независимо от варианта лечения в начальной фазе, были переведены на лусеоглифлозин, прием которого продолжался еще в течение 28 недель.

Средний исходный уровень HbA1c составил 7,72% в группе лусеоглифлозина и 7,69% в группе плацебо; средний исходный уровень рСКФ - 52,0 мл/мин/1,73 м2 в группе лусеоглифлозина и 52,4 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо, при этом диабетическая нефропатия присутствовала у 52 (55,3%) и 26 (52,0%) пациентов соответственно.

В двойной слепой фазе лусеоглифлозин продемонстрировал значимое улучшение гликемического профиля, подтвержденное снижением уровня HbA1c и глюкозы плазмы натощак (ГПН) к 24-й неделе терапии. Различия в среднем изменении этих параметров по сравнению с исходным уровнем в сравнении с плацебо составили -0,19%, -0,43 ммоль/л соответственно (P = 0.041, P = 0.028 по сравнению с плацебо). При продолжении терапии на 52-й неделе сахароснижающая эффективность лусеоглифлозина сохранялась, уровень HbA1c снизился от исходного на -0,3%, ГПН на -0,78 ммоль/л (P < 0,001).

Анализ развития нежелательных явлений (НЯ) лусеоглифлозина подтвердил высокую степень безопасности у пациентов с СД2 и умеренным снижением функции почек. Частота нежелательных явлений (НЯ) при приеме препарата в течение 24 недель не отличалась от плацебо. Частота серьезных НЯ и НЯ, приведших к прекращению лечения, также была схожей в группах лусеоглифлозина (3,2% и 3,2%) и плацебо (2,0% и 2,0%).

В течение 52-недельного периода наблюдения большинство НЯ были легкой степени тяжести. Гипогликемия наблюдалась у 4,2% пациентов, во всех случаях легкая. Из НЯ, связанных с функцией почек, чаще всего наблюдалась поллакиурия (6,3%) и увеличение уровня β2-микроглобулина в моче (5,3%). Серьезных НЯ, связанных с функцией почек, не зарегистрировано.

Второе исследование, проведенное проф. Masakazu Haneda, где также оценивалось эффективность и безопасность лусеоглифлозина в дозе 2,5 мг и 5 мг у пациентов с СД2 в зависимости от функционального состояния почек, представляет собой объединенный анализ четырех 52-недельных, многоцентровых исследований фазы III.

Вошедшие в объединенный анализ исследования включали пациентов с СД2, в возрасте ≥20 лет, HbA1c ≥6,9% до <10,5% и отсутствием адекватного гликемического контроля через 48 недель регулярной диетотерапии. При этом лусеглифлозин назначался как в монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами (метформином, производными сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы-4, тиазолидиндионом, глинидами или ингибиторами α-глюкозидазы). Часть пациентов, включенных в анализ, имели снижение почечной функции.

С целью более детального изучения лусеоглифлозина в зависимости от функции почек, пациенты были стратифицированы по исходной рСКФ на 3 группы: нормальная функция почек (исходная рСКФ ≥90 мл/мин/1,73м2), легкая почечная недостаточность (исходная рСКФ ≥60–<90 мл/мин/1,73м2) и умеренная почечная недостаточность (исходная рСКФ ≥30–<60 мл/мин/1,73м2). Далее пациенты с умеренной почечной недостаточностью были разделены на легкую-умеренную (исходная рСКФ ≥45 до <60 мл/мин/1,73м2) и умеренно-тяжелую (исходная рСКФ ≥30 до <45 мл/мин/1,73м2) почечную недостаточность.

Результаты объединенного анализа продемонстрировали высокую сахароснижающую эффективность лусеоглифлозина независимо от почечной функции: HbA1c на 52-й неделе значимо снизился от исходного уровня во всех группах рСКФ. Средние изменения HbA1c составили -0,67% у пациентов с нормальными показателями функции почек, -0,55% у пациентов с легкими нарушениями функции почек и -0,32% у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (P < 0,001 по сравнению с исходным уровнем, во всех группах). У пациентов с умеренным нарушением функции почек HbA1c значимо снизился на -0,32% по сравнению с исходным уровнем в обеих подгруппах.

Важно отметить, что значимое снижение HbA1c наблюдалось уже при первом запланированном посещении на 2-й неделе исследования и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения, до 52-й недели, что свидетельствует не только о способности препарата влиять на уровень HbA1c в первые 2 недели приема, но и удерживать его при длительном применении.

Корреляционный анализ, проведенный исследователями, показал, что более высокое значение базовой рСКФ, также, как и более высокий базовый HbA1c связаны с бОльшим снижением HbA1c на 52-й неделе во всех группах рСКФ. При этом базовый HbA1c имел более выраженную корреляционную связь со снижением HbA1c, чем исходная рСКФ. Эта закономерность наблюдалось даже у пациентов с умеренной почечной недостаточностью - если у таких пациентов базовый уровень HbA1c был от ≥8% до <9%, снижение HbA1c на 52-й неделе составило -0,62%, при базовом HbA1c ≥9% - отмечалось снижение HbA1c -1,27%, в то время как в общей группе пациентов снижение HbA1c составило -0,32%. Эти результаты свидетельствуют о том, что лусеоглифлозин может представлять вариант терапевтического выбора для пациентов с СД2 и умеренной почечной недостаточностью, у которых исходный уровень HbA1c относительно высокий при низком риске развития НЯ.

Интересной находкой исследования явился факт, что у пациентов с умеренным снижением функции почек снижение эффектов лусеоглифлозина в отношении уменьшения массы тела, было значимо менее выражено, чем снижение сахароснижающего действия препарата. Это наблюдение позволяет предположить, что лусеоглифлозин может быть полезен для пациентов с ожирением и СД2 и почечной недостаточностью, учитывая, что ожирение напрямую связано со снижением функции почек.

Результаты анализа безопасности лусеоглифлозина подтвердили, что ни в одной исследуемой группе не было отмечено НЯ, указывающих на явное ухудшение функции почек: рСКФ значимо снизилась от исходного уровня в течение первых двух недель терапии препаратом, но сразу же после этого рСКФ возрастала и оставалась выше исходного уровня в группах с рСКФ от 30 до 90 мл/мин/1,73 м2. Первоначальное снижение рСКФ под воздействием иНГЛТ-2 подробно описано в литературе, оно связано с изменением почечной гемодинамики, обычно наблюдается в течение первых нескольких недель терапии, не превышает 3–5 мл/мин/1,73 м2 и носит обратимый характер5.

Заключение: Результаты представленных исследований подтверждают значимое улучшение гликемических параметров, снижение массы тела и приемлемый профиль безопасности лусеоглифлозина у пациентов с СД2 и легким/умеренным снижением функции почек. Препарат представляется перспективным терапевтическим подходом в лечении пациентов с СД2, ХБП С2-С3, в том числе при относительно высоком HbA1c (от ≥9-до <10,5%) и/или ожирением.

Общая характеристика лекарственного препарата Лусефи. РУ ЛП-№(003622)-(РГ-RU)

Литература

1. Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа у взрослых», год утверждения 2022, электронный ресурс «Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ» https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/290_2, дата обращения к Ресурсу 12.01.2025
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314. doi: 10.1016/j.kint.2023.10.018. PMID: 38490803
3. Батюшин М. М. Применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа при хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Роль