Есть ли различия по безопасности между представителями различных ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа?

Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (иНГЛТ2) прочно вошли в рекомендации по ведению пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и в нашу повседневную практику.

Но длительное применение препаратов зачастую ограничивается нежелательными явлениями, из-за которых пациенты вынуждены прекращать лечение. Прекращение терапии иНГЛТ2 приводит не только к ухудшению гликемического контроля, но и к потере плейотропных эффектов, ценных для пациентов с СД2: влияния на массу тела, систолическое АД, уровень мочевой кислоты и т.д. В совместном субанализе исследований EMPEROR-Reduced и EMPEROR-Preserved (вмешательство эмпаглифлозин 10 мг/день в течение 1–3 лет) 6799 участников были оценены через 30 дней после отмены лечения [1]. После отмены лечения, пациенты, ранее лечившиеся эмпаглифлозином, показали более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации из-за СН по сравнению с пациентами в группе плацебо. Также, прекращение приема эмпаглифлозина, было связано со значительным увеличением уровня глюкозы натощак, массы тела, систолического артериального давления, скорости клубочковой фильтрации, NT-proBNP и мочевой кислоты, а также значительным снижением гематокрита. Поэтому перед врачами часто стоит проблема выбора того или иного представителя иНГЛТ2 с точки зрения безопасности, чтобы обеспечить возможность длительной терапии препаратом.

Среди всех нежелательных явлений, приводящих к отмене иНГЛТ2, лидируют инфекции половых путей, что продемонстрировано как в рандомизированных клинических исследованиях, так и в исследованиях реальной клинической практики. [2,3,4]. Например, развитие половых инфекций у женщин на канаглифлозине достигает 11,6%, а на эртуглифлозине 12,2% [2,3,4].

Глюкозурия, возникающая в результате сахарного диабета, создает благоприятный субстрат для роста микроорганизмов, особенно видов Candida, и этот эффект дополнительно усиливается фармакологической гликозурией, вызванной иНГЛТ2. [5]

Вопрос развития половых инфекций при приеме иНГЛТ2 настолько важен для практикующих врачей, что в 2024 г. европейские эксперты приняли документ, рекомендующий правильную тактику ведения пациентов, принимающих иНГЛТ2: «Объединенный консенсус многопрофильных экспертов: Клинические рекомендации по лечению нежелательных явлений со стороны мочеполовой системы у пациентов, проходящих лечение ингибиторами НГЛТ2.» [6]

Споры о том, кто из представителей иНГЛТ2 более безопасный, ведутся давно с переменным успехом. Поскольку прямых сравнительных исследований мало и их данные неоднородны, то сетевые мета-анализы становятся все более популярным методом для оценки сравнительной безопасности. В трех наиболее крупных мета-анализах, опубликованных ранее, сравнивали характеристики безопасности различных ингибиторов НГЛТ-2 в отношении развития инфекций мочеполовых путей, но основное внимание при этом уделялось канаглифлозину, эмпаглифлозину и дапаглифлозину.

В этой связи интересным выглядит первый комплексный анализ, в котором сравниваются доказательства безопасности 9 ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с СД2 в отношении 10 нежелательных явлений (особенно новых исходов, таких как инфекции половых путей и полакиурия), который был опубликован в журнале Frontiers in endocrinology в августе 2023 г. [7]

Обращает внимание, что в анализ был включен, недавно зарегистрированный в РФ и ожидаемый на рынке весной 2025 г лусеоглифлозин.

Авторы провели поиск по базам данных PubMed, Embase, Кохрановский центральный реестр контролируемых клинических исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials) и ClinicalTrials.gov на предмет выявления исследований, опубликованных на английском языке до 30 августа 2022 года. Для анализа отобрали 113 рандомизированных клинических исследований с участием 105 293 пациентов взрослого возраста, в которых сравнивалась безопасность отдельных иНГЛТ-2 у пациентов с СД2.

В отобранных исследованиях иНГЛТ-2 использовались как монотерапии у пациентов, ранее не получавших лекарства по поводу СД2 типа, так и как дополнение к терапии на основе метформина. Препаратом сравнения были как плацебо, так и ингибитор НГЛТ-2.

Авторы оценили 10 нежелательных явлений, изучавшихся во включенных исследованиях. В большинстве исследований приводились данные по инфекциям половых путей, поллакиурии, гиповолемии, почечной дисфункции/недостаточности, инфекциям мочевыводящих путей, острому повреждению почек, переломам, диабетическому кетоацидозу, ампутациям и тяжелой гипогликемии.

Оценивались различные иНГЛТ2 как в сравнении с плацебо, так и между собой, исследователи использовали метод ранжирования по SUCRA. Первичными показателями для оценки были выбраны инфекции половых путей и полакиурия.

При оценке безопасности в отношении инфекции половых путей, обнаружено следующее. При сравнении с плацебо инфекции половых путей были зарегистрированы чаще в группах иНГЛТ-2 (в 1,01% и 4,51% соответственно). Ожидаемо, как отмечалось выше, что данное нежелательное явление наиболее часто встречается при применении иНГЛТ2 в клинической практике.

Но если сравнить данные по различным иНГЛТ2, то случаи инфекции половых путей выявлялись со следующей частотой: канаглифлозин (6,7%), эмпаглифлозин (5,1%), дапаглифлозин (2,9%), ипраглифлозин (2,2%), лусеоглифлозин (1,3%).

Авторы делают вывод, что применение лусеглифлозина НЕ ассоциировалось с повышением риска инфекции половых путей.

Оценка безопасности в отношении поллакиурии выявила, что более высокий риск поллакиурии на фоне иНГЛТ-2, доступных в РФ, может отмечаться при использовании дапаглифлозина и эмпаглифлозина.

При оценке других показателей значимых различий между каждым из ингибиторов НГЛТ-2 в отдельности и плацебо по частоте развития гиповолемии, почечной дисфункции или недостаточности, переломов, диабетического кетоацидоза, тяжелой гипогликемии, острого повреждения почек и проведения ампутации выявлено не было.

Авторы резюмируют, что полученные данные позволяют выбирать оптимальный иНГЛТ-2 для лечения СД2 с учетом характеристик пациента с целью обеспечения максимальной безопасности.

Общая характеристика лекарственного препарата Лусефи. РУ ЛП-№(003622)-(РГ-RU)

Литература

1. Packer, M.; Butler, J.; Zeller, C.; Pocock, S.J.; Brueckmann, M.; Ferreira, J.P.; Filippatos, G.; Usman, M.S.; Zannad, F.; Anker, S.D. BlindedWithdrawal of Long-Term Randomized Treatment with Empagliflozin or Placebo in Patients with Heart Failure. Circulation 2023, 148, 1011–1022.
2. Kim, H.; Lee, S.H.; Cho, J.H.; Lee, H.; Yim, H.W.; Yoon, K.H.; Kim, H.S. Discontinuation rate and reason for discontinuation after sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor prescription in real clinical practice. J. Clin. Pharm. Ther. 2020, 45, 1271–1277.
3. Gorgojo-Martinez, J.J.; Ferreira-Ocampo, P.J.; Galdón Sanz-Pastor, A.; Cárdenas-Salas, J.; Antón-Bravo, T.; Brito-Sanfiel, M.; Almodóvar-Ruiz, F. Effectiveness and Tolerability of the Intensification of Canagliflozin Dose from 100 mg to 300 mg Daily in Patients with Type 2 Diabetes in Real Life: The INTENSIFY Study. J. Clin. Med. 2023, 12, 4248.
4. Woo, V.; Bell, A.; Clement, M.; Noronha, L.; Tsoukas, M.A.; Camacho, F.; Traina, S.; Georgijev, N.; Culham, M.D.; Rose, J.B.; et al. CANadian CAnagliflozin REgistry: Effectiveness and safety of canagliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus in Canadian clinical practice. Diabetes Obes. Metab. 2019, 21, 691–699.
5. Li D, Wang T, Shen S, Fang Z, Dong Y, Tang H. Urinary tract and genital infections in patients with type 2 diabetes treated with sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2017 Mar;19(3):348-355. doi: 10.1111/dom.12825. Epub 2016 Dec 19. PMID: 27862830.
6. Gorgojo-Martínez JJ, Górriz JL, Cebrián-Cuenca A, Castro Conde A, Velasco Arribas M. Clinical Recommendations for Managing Genitourinary Adverse Effects in Patients Treated with SGLT-2 Inhibitors: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med. 2024 Oct 30;13(21):6509. doi: 10.3390/jcm13216509. PMID: 39518647; PMCID: PMC11546491.
7. Li CX, Liu LY, Zhang CX, Geng XH, Gu SM, Wang YQ, Liu H, Xie Q, Liang S. Comparative safety of different sodium-glucose transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Aug 28;14:1238399. doi: 10.3389/fendo.2023.1238399. PMID: 37701900; PMCID: PMC10494439.