Генетические маркеры при билиарном раке: что уже стало стандартом клинической практики?

Введение

Билиарный рак объединяет гетерогенную группу злокачественных новообразований: внутрипеченочную, перихилярную и дистальную холангиокарциному, а также рак желчного пузыря. Эти опухоли традиционно характеризуются агрессивным течением, бессимптомным развитием на ранних стадиях и, как следствие, поздней диагностикой. До недавнего времени единственным вариантом системной терапии при распространённых формах была комбинация гемцитабина с производными платины, обеспечивающая медиану общей выживаемости около 1 года. Результаты были скромными, и потребность в новых подходах оставалась острейшей [1].

Ситуация кардинально изменилась с широким внедрением технологий секвенирования следующего поколения (NGS). Масштабные геномные исследования показали, что у значительной части пациентов с БР — примерно у 40–45% — обнаруживаются мутации, слияния или амплификации генов, которые можно атаковать таргетными препаратами. Это открытие послужило триггером для пересмотра клинических рекомендаций. Сегодня ведущие онкологические сообщества настоятельно рекомендуют проводить комплексное молекулярное тестирование всем пациентам с распространённым БР, начиная с момента установления диагноза. Молекулярное профилирование перестало быть научным экспериментом и стало рутинным клиническим инструментом [2, 4, 5].

Молекулярный ландшафт зависит от локализации

Одна из ключевых особенностей БР — его молекулярная гетерогенность в зависимости от анатомической локализации. Понимание этого принципа помогает клиницисту правильно интерпретировать результаты тестирования и выбирать приоритетные мишени.

Внутрипеченочная холангиокарцинома (вХЦК) характеризуется высоким уровнем генетических изменений, для которых уже существуют одобренные таргетные препараты. Здесь наиболее часто встречаются:

• мутации в генах IDH1/2 (изоцитратдегидрогеназа 1 и 2), приводящие к продукции онкометаболита 2-гидроксиглутарата;
• слияния (фузии) гена FGFR2 (рецептор фактора роста фибробластов 2), вызывающие конститутивную активацию сигнального пути пролиферации;
• мутация BRAF V600E, мутации BAP1, а также более редкие слияния NTRK и RET.

Внепеченочная холангиокарцинома и рак желчного пузыря имеют иной молекулярный профиль, сходный с другими опухолями желудочно-кишечного тракта. Здесь доминируют мутации KRAS, TP53 и SMAD4. Также при этой локализации чаще встречается амплификация HER2, что открывает возможности для HER2-направленной терапии.

Таким образом, локализация опухоли подсказывает, какие генетические изменения следует искать в первую очередь. Однако современный стандарт требует тестирования всех потенциальных мишеней независимо от первичного расположения опухоли [3, 4, 5].

Стандартные маркеры и соответствующие препараты

1. Слияния FGFR2
   Слияния гена FGFR2 — одна из наиболее изученных мишеней при внутрипеченочной холангиокарциноме. Эти перестройки приводят к постоянной активации рецептора, стимулирующей неконтролируемую пролиферацию и выживание опухолевых клеток. Препараты: пемигатиниб и футибатиниб.
   
2. Мутации IDH1
   Мутации в гене IDH1 приводят к накоплению онкометаболита D-2-гидроксиглутарата, вызывающего гиперметилирование ДНК и эпигенетические нарушения, способствующие злокачественной трансформации. Препарат: ивосидениб.
   
3. HER2
   Амплификация или гиперэкспрессия [MT1] [AK2] [IK3] HER2 — классическая мишень при раке молочной железы и желудка. При БР она наиболее характерна для рака желчного пузыря и внепеченочной холангиокарциномы. Препараты: трастузумаб-дерукстекан, комбинация трастузумаба с пертузумабом, занидатамаб.
   
4. BRAF V600E
   Редкая мутация, активирующая сигнальный путь MAPK и стимулирующая пролиферацию опухолевых клеток. Препараты: дабрафениб в комбинации с траметинибом.
   
5. Редкие слияния: NTRK, RET, ALK
   Эти «сиротские» мишени встречаются менее чем в 1% случаев. Однако при их обнаружении доступны высокоэффективные препараты: энтректиниб или ларотректиниб для NTRK, селперкатиниб для RET, алектиниб для ALK. Тестирование на эти маркеры входит в стандартные NGS-панели.
   
6. MSI-H / dMMR и TMB-H
   Микросателлитная нестабильность, дефицит репарации неспаренных оснований и высокий мутационный груз — биомаркеры ответа на иммунотерапию ингибиторами PD-1 (пембролизумаб) [3, 4, 5].

Диагностический алгоритм

Минимальная панель маркеров (согласно ESMO и NCCN):

• мутации: IDH1, BRAF (V600E), KRAS, BRCA1/2, PALB2;
• слияния/перестройки: FGFR2, NTRK1-3, RET, ALK, ROS1;
• амплификации/гиперэкспрессия[MT4] [AK5] [IK6] : MET, HER2 (IHC/FISH);
• иммунные биомаркеры: MSI-статус (dMMR) и TMB.

Методы: предпочтение отдаётся мультигенным NGS-панелям, а не последовательному одногеновому тестированию. Это позволяет экономить скудный биопсийный материал, ускорять получение результатов и выявлять редкие варианты аберраций, которые могут быть пропущены при таргетном анализе. Материал — тканевой биоптат; при его недостаточности допускается жидкая биопсия (анализ циркулирующей опухолевой ДНК).

Тестирование должно проводиться на этапе первичной диагностики, а не при прогрессировании. Результаты NGS могут быть готовы через 2–4 недели, и отсрочка с началом таргетной терапии при прогрессировании недопустима [1, 4, 5].

Терапевтическая стратегия

Первая линия терапии (независимо от мутационного статуса) — химиоиммунотерапия: комбинация гемцитабина и цисплатином с + дурвалумабом или пембролизумабом. Это стандарт, подтверждённый исследованиями III фазы.

Таргетные препараты назначаются во второй и последующих линиях — при прогрессировании на химиоиммунотерапии и наличии соответствующей молекулярной мишени.

Практический алгоритм: пациент с впервые выявленным метастатическим БР начинает химиоиммунотерапию. Параллельно (желательно до старта лечения) биоптат направляется на NGS-анализ. Полученный молекулярный профиль определяет выбор таргетного препарата при наступлении прогрессирования [1, 4, 5].

Заключение

Всего за 5 лет билиарный рак прошёл путь от «безнадёжной» опухоли без таргетных опций до одной из моделей персонализированной онкологии. Современный стандарт - обязательное молекулярное тестирование всех пациентов с БР на панель маркеров, набор которых постоянно увеличивается. Эта стратегия позволяет подобрать эффективную таргетную терапию для пациентов при прогрессировании на первой линии, значительно улучшая прогноз. Главные вызовы будущего — обеспечение повсеместной доступности NGS и таргетных препаратов, а также поиск решений для преодоления приобретённой резистентности.