Аспекты сердечно-сосудистой безопасности лусеглифлозина

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из основных причин заболеваемости и смертности среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2)¹. В последние десятилетия в связи с появлением новых сахароснижающих препаратов — ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), медицинское сообщество и регуляторные органы сосредоточили свое внимание на всестороннем изучении их влияния на сердечно-сосудистую (СС) безопасность², поскольку при выходе на рынок некоторых классов препаратов для лечения СД2 (например, розиглитазона) сообщалось о повышении риска СС событий³.

Начиная с 2008 г. управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а позднее европейские и другие регуляторы, начали требовать от производителей новых сахароснижающих средств наличие доказательств безопасности в отношении СС исходов, которые должны оцениваться в специальных качественно спланированных CVOT (Cardiovascular Outcome Trials) исследованиях, что в дальнейшем привело к революционным изменениям в восприятии всего класса иНГЛТ-2⁴.

Первое крупное исследование EMPA-REG OUTCOME (2015 г.) продемонстрировало, что эмпаглифлозин значимо снижает основные CC события — нелетальный ИМ, нелетальный инсульт, СС-смерть, т.н. MACE (major adverse cardiac events) и общую смертность (ОС) по сравнению с плацебо у более чем 7000 пациентов с СД2 и установленным ССЗ в течение 3,1 года⁵. Эти результаты стали значительным шагом в понимании роли иНГЛТ-2 в терапии СД2 и необходимости достижения стратегических целей его лечения, а последующие исследования:

• CANVAS Program (канаглифлозин, 2017 г.),
• DECLARE-TIMI 58 (дапаглифлозин, 2018 г.),
• CREDENCE (канаглифлозин, 2019 г.),
• VERTIS CV (эртуглифлозин*, 2020 г.)
• Dapa-HF (дапаглифлозин, 2019 г.),
• EMPEROR-Reduced (эмпаглифлозин, 2020 г.),
• EMPA-KIDNEY (эмпаглифлозин, 2022 г.),
• DELIVER (дапаглифлозин, 2022 г.)

Обнаружили дополнительные преимущества иНГЛТ-2 в лечении сопутствующих заболеваний, таких как хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и хроническая болезнь почек (ХБП)^6-9.

Самым новым представителем класса в РФ является лусеоглифлозин — селективный иНГЛТ-2, одобренный и доступный для лечения СД2 в Японии с 2014 г.¹⁰. Учитывая тот факт, что требования FDA и EMA по оценке CC безопасности не применяются в японской регуляторной системе (также как в России) иНГЛТ-2 японского происхождения не имеют СVOT-исследований. Однако результаты исследований реальной клинической практики вышеуказанных иНГЛТ-2 позволяют получить данные об их СС безопасности. Одним из широко обсуждаемых исследований является анализ японской базы данных JMDC Claims Database, проведенный проф. Suzuki Y et al. и опубликованной в 2022 г.¹¹.

Целью работы было сравнение безопасности различных препаратов класса иНГЛТ-2 с точки зрения СС риска, включая отдельно изученные случаи впервые диагностированных ХСН, ИМ, стенокардии, инсульта и фибрилляции предсердий (ФП).

В данном ретроспективном когортном исследовании проанализирована информация о медицинских осмотрах и страховых случаях с января 2005 по апрель 2021, средний период наблюдения составил 814 ± 591 дней. Были собраны данные о 37283 пациентах с СД2 (коды по МКБ-10: E10− E14), которые начали принимать иНГЛТ-2 в течение 4 месяцев после регистрации (страховое покрытие), что обеспечивает присутствие максимально полной медицинской информации о пациенте в базе данных. Из анализа были исключены лица в возрасте до 20 лет (n = 4), те, у кого в анамнезе были ССЗ или почечная недостаточность (n = 7594). Таким образом, оценка СС безопасности проводилась в группе первичной профилактики.

В итоговый анализ вошли 25315 человек, средний возраст 52 года, 82,5% мужчины, со средними значениями HbA1c — 7,5%, ИМТ — 27,8 кг/м², САД — 129 мм рт.ст., средний период наблюдения 2,23±1,62 года.

Исследуемая когорта была разделена на четыре основные группы в зависимости от применяемого иНГЛТ-2: группа эмпаглифлозина (n=5302), группа дапаглифлозина (n=4681), группа канаглифлозина (n=4411) и группа других иНГЛТ-2 (n=10921), включающая ипраглифлозин (n=5275), тофоглифлозин* (n=3074) и лусеоглифлозин (n=2572). Каждая группа анализировалась отдельно, а в качестве референтного иНГЛГТ-2 был выбран эмпаглифлозин, что обусловлено его обширной доказательной базой и продолжительным опытом применения в реальной клинической практике¹². Все пациенты в 4 группах имели сопоставимые исходные характеристики, что существенно снижает вероятность систематической ошибки¹¹. Для оценки взаимосвязи между типом иНГЛТ-2 и риском развития СС осложнений в исследовании были применены три модели многомерного регрессионного анализа Кокса:

• Модель 1 (не скорректированная) включала в качестве предиктора исключительно тип иНГЛТ-2.
• Модель 2 (частично скорректированная) дополнительно учитывала возраст и пол пациентов.
• Модель 3 (полностью скорректированная) включала широкий спектр потенциальных вмешивающихся факторов: индекс массы тела, наличие артериальной гипертензии, уровень глюкозы в плазме крови натощак, наличие дислипидемии, статус курения и употребления алкоголя, наличие диабетической нефропатии, ретинопатии и нейропатии, год назначения иНГЛТ-2 и использование других сахароснижающих препаратов¹¹.

Основной результат

В моделях с поправкой на множество переменных риски развития впервые диагностированных ХСН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП существенно не различались между эмпаглифлозином, дапаглифлозином, канаглифлозином, и группой других иНГЛТ-2 (ипраглифлозином, тофоглифлозином* и лусеоглифлозином):

Для проверки основного результата было проведено девять анализов чувствительности:

• Анализ только пациентов, которые продолжали терапию одним и тем же иНГЛТ-2 более 3 месяцев — исключение пациентов, которые прекратили прием препарата раньше, чтобы минимизировать влияние краткосрочного использования.
• Пролонгированный индукционный период (до 90 дней) — исключение из расчётов событий начального периода наблюдения для минимизации искажений, связанных с событиями, которые могли быть не связаны с приемом иНГЛТ-2.
• Учет конкурирующих рисков (Competig Risks Analysis) — анализ, учитывающий, что смерть от других причин может конкурировать с риском СС событий.
• Множественное импутирование (добавление) пропущенных данных — статистический метод для учета отсутствующих значений и минимизации систематической ошибки.
• Анализ пациентов только с СД2 — исключение возможных пациентов с СД1 или другими формами СД.
• Сравнение всех шести иНГЛТ-2 отдельно — эмпаглифлозина, дапаглифлозина, канаглифлозина, ипраглифлозина, тофоглифлозина* и лусеоглифлозина.
• Сравнение по скорости клубочковой фильтрации — корректировка анализа с учетом функции почек.
• Подгрупповой анализ по возрасту, полу и уровню гликированного гемоглобина — оценка возможных различий в эффективности.
• Анализ ОС между группами иНГЛТ-2.

Во всех анализах чувствительности была подтверждена сопоставимость СС исходов между отдельными иНГЛТ-2.

Отдельного внимания в исследовании заслуживает анализ сравнения всех шести иНГЛТ-2, в котором лусеоглифлозин продемонстрировал сравнимую с эмпаглифлозином безопасность в отношении впервые диагностированных ХСН, ИМ, инсульта, стенокардии и ФП. Эти данные особенно значимы в контексте оценки препаратов без крупных CVOT-исследований, как в случае с лусеоглифлозином.

Таким образом, работа Suzuki и соавт. предоставляет ценные данные реальной клинической практики, подтверждая благоприятный профиль СС-безопасности этого препарата у пациентов с СД2 без предшествующих ССЗ.

Важной особенностью лусеоглифлозина, помимо продемонстрированной СС-безопасности, является его выраженное влияние на уровень мочевой кислоты (МК)¹⁴. Повышенные уровни МК ассоциированы с повышением СС-рискa, а также с риском подагры у пациентов с сахарным диабетом^{13, 15}. Ингибиторы НГЛТ-2, включая лусеоглифлозин, обладают способностью снижать концентрацию МК, что может вносить дополнительный вклад в их плейотропные эффекты¹⁶.

Post-hoc анализ программы CANVAS показал, что даже незначительное снижение МК на 6,7% ассоциировалось со снижением риска подагры на 43%¹⁷. Согласно метаанализу 43 рандомизированных исследований¹⁸ включающих более 32 000 пациентов, значимое снижение уровня МК наблюдалось у всех представителей класса иНГЛТ-2, при этом эффект лусеоглифлозина оказался наиболее выраженным: −47,73 мкмоль/л (95% ДИ: −79,50 до −15,96; p = 0,003). Таким образом, представленные данные подтверждают CC безопасность лусеоглифлозина, а его выраженный урикозурический эффект может рассматриваться как дополнительное преимущество для лечения широкого круга пациентов с СД2, не имеющих ССЗ¹⁹.

Список литературы:

1. Gyldenkerne C, Mortensen MB, Kahlert J, Thrane PG, Warnakula Olesen KK, Sørensen HT, Thomsen RW, Maeng M. 10-Year Cardiovascular Risk in Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus. J Am Coll Cardiol. 2023 Oct 17;82(16):1583-1594. doi: 10.1016/j.jacc.2023.08.015.
2. Helvacı Ö, Helvacı B. A Story of Serendipities: From Phlorizin to Gliflozins. Exp Clin Transplant. 2023 Jun;21(Suppl 2):105-108. doi: 10.6002/ect.IAHNCongress.25.
3. Pappachan JM. Efficacy and Cardiovascular Safety of Antidiabetic Medications. Curr Drug Saf. 2021;16(2):115-121. doi: 10.2174/1574886316666210112153429.
4. Misbin RI. Lessons from the Avandia controversy: a new paradigm for the development of drugs to treat type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007 Dec;30(12):3141-4. doi: 10.2337/dc07-1908.
5. Scheen AJ. L'ETUDE CLINIQUE DU MOIS EMPA-REG OUTCOME: L'empagliflozine réduit la mortalité chez le patient diabétique de type 2 à haut risque cardiovasculaire [EMPA-REG OUTCOME: Empagliflozin reduces mortality in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk]. Rev Med Liege. 2015 Nov;70(11):583-9.
6. Helvacı Ö, Helvacı B. A Story of Serendipities: From Phlorizin to Gliflozins. Exp Clin Transplant. 2023 Jun;21(Suppl 2):105-108. doi: 10.6002/ect.IAHNCongress.25.
7. Lam-Chung CE. Comprehensive review of SGLT2 inhibitors' efficacy through their diuretic mode of action in diabetic patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jul 20;14:1174692. doi: 10.3389/fendo.2023.1174692.
8. Butler J, Usman MS, Khan MS, Greene SJ, Friede T, Vaduganathan M, Filippatos G, Coats AJS, Anker SD. Efficacy and safety of SGLT2 inhibitors in heart failure: systematic review and meta-analysis. ESC Heart Fail. 2020 Dec;7(6):3298-3309. doi: 10.1002/ehf2.13169.
9. Marilly E, Cottin J, Cabrera N, Cornu C, Boussageon R, Moulin P, Lega JC, Gueyffier F, Cucherat M, Grenet G. SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials balancing their risks and benefits. Diabetologia. 2022 Dec;65(12):2000-2010. doi: 10.1007/s00125-022-05773-8.
10. Markham A, Elkinson S. Luseogliflozin: first global approval. Drugs. 2014 Jun;74(8):945-50. doi: 10.1007/s40265-014-0230-8.
11. Suzuki Y, Kaneko H, Okada A, Itoh H, Matsuoka S, Fujiu K, Michihata N, Jo T, Takeda N, Morita H, Kamiya K, Matsunaga A, Ako J, Node K, Yasunaga H, Komuro I. Comparison of cardiovascular outcomes between SGLT2 inhibitors in diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2022 May 18;21(1):67. doi: 10.1186/s12933-022-01508-6.
12. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424. doi: 10.1056/NEJMoa2022190.
13. Li B, Chen L, Hu X, Tan T, Yang J, Bao W, Rong S. Association of Serum Uric Acid With All-Cause and Cardiovascular Mortality in Diabetes. Diabetes Care. 2023 Feb 1;46(2):425-433. doi: 10.2337/dc22-1339.
14. Шестаковой Е.А. «Пациент с сахарным диабетом 2 типа и бессимптомной гиперурикемией»
15. Masulli M, D'Elia L, Angeli F, Barbagallo CM, Bilancio G, Bombelli M, Bruno B, Casiglia E, Cianci R, Cicero AFG, Cirillo M, Cirillo P, Dell'Oro R, Desideri G, Ferri C, Gesualdo L, Giannattasio C, Grassi G, Iaccarino G, Lippa L, Mallamaci F, Maloberti A, Masi S, Mazza A, Mengozzi A, Muiesan ML, Nazzaro P, Palatini P, Parati G, Pontremoli R, Quarti-Trevano F, Rattazzi M, Reboldi G, Rivasi G, Salvetti M, Tikhonoff V, Tocci G, Ungar A, Verdecchia P, Viazzi F, Virdis A, Volpe M, Borghi C, Galletti F; from the Working Group on Uric Acid and Cardiovascular Risk of the Italian Society of Hypertension. Serum uric acid levels threshold for mortality in diabetic individuals: The URic acid Right for heArt Health (URRAH) project. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022 May;32(5):1245-1252. doi: 10.1016/j.numecd.2022.01.028.
16. Bailey CJ. Uric acid and the cardio-renal effects of SGLT2 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1291-1298. doi: 10.1111/dom.13670. Epub 2019 Mar 15. PMID: 30762288.
17. Bailey CJ. Uric acid and the cardio-renal effects of SGLT2 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1291-1298. doi: 10.1111/dom.13670. Epub 2019 Mar 15. PMID: 30762288.
18. Bailey CJ. Uric acid and the cardio-renal effects of SGLT2 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1291-1298. doi: 10.1111/dom.13670. Epub 2019 Mar 15. PMID: 30762288.
19. Общая характеристика лекарственного препарата Лусефи. Регистрационное удостоверение ЛП-№(003622)-(РГ-RU) от 07.11.2023.

* Тофоглифлозин - не зарегистрирован в РФ